En 1999 se convoca un concurso internacional para la ampliación del Museo Reina Sofía, al que se presentan propuestas de arquitectos como Juan Navarro Baldeweg, Dominique Perrault, Zaha Hadid, Enric Miralles y Tadao Ando, entre otros. En 2001 se pone en marcha el proyecto ganador, firmado por el arquitecto Jean Nouvel (Fumel, Francia, 1945). Desde su origen, el edificio se plantea, en palabras de su autor, a la sombra del Reina Sofía, es decir, al servicio del Edificio Sabatini, cuyas funciones expande y completa al tiempo que mantiene el protagonismo de la sede original. En junio de 2005 queda inaugurado el complejo del Edificio Nouvel, que comprende dos amplios espacios expositivos, biblioteca y centro de documentación, librería, oficinas, café-restaurante, sala de protocolo y dos auditorios con capacidad para 200 y 400 espectadores respectivamente.
El conjunto arquitectónico se adapta a la fachada suroeste del Edificio Sabatini y al solar triangular que le precede. En él, Nouvel respeta el emplazamiento de tres edificios preexistentes para la construcción de tres nuevos módulos. Aunque exentos, quedan comunicados entre sí y con el Edificio Sabatini en diversos niveles: a través de un gran alero superior que conecta con la cornisa del hospital y refleja el flujo de la ciudad mediante las formas convexas de aluminio lacado en color rojo, mediante pasarelas elevadas entre los edificios, y a través de una plaza semipública que dialoga con el entorno urbano. Funciona así como conector de diversas zonas de la ciudad (Estación de Atocha, Ronda de Atocha, barrio de Lavapiés), y evoca el patio de Sabatini en su doble naturaleza de espacio íntimo y diáfano.
Desde su inauguración, el flujo de visitantes se vertebra de manera plural, dado que el nuevo edificio proporciona una entrada alternativa y cuenta con diversas conexiones entre las galerías de Sabatini y los nuevos espacios de Nouvel, una distribución que genera diversos itinerarios posibles e impone una neta distinción entre zonas de servicios y espacio expositivo.
